9650 無菌藥品包裝系統密封性指導原則
2 本指導原則重點闡述了無菌藥品包裝系統的泄漏方式、泄漏質量風險、密封性試驗方法
3 選擇、驗證和密封性研究結果評價等的通用要求，為無菌藥品包裝系統密封性研究和評價提
4 供指導。
5 本指導原則主要適用于無菌制劑。
6 包裝系統密封性（Package integrity），又稱容器密閉系統密封性（Container–closure
7 integrity，CCI），是指包裝系統能夠防止內容物損失，阻止微生物及可能影響藥品質量的
8 氣體或其他物質的進入，保證藥品持續符合安全與質量要求的能力。
9 包裝系統密封性試驗（Package integrity test），又稱容器密閉系統密封性試驗
10 （Container–closure integrity test, CCIT）或包裝系統的泄漏試驗（Package leak test），指檢
11 測存在破裂或縫隙的包裝系統產生任何泄漏的測試（包括理化或微生物試驗方法），一些檢
12 測可以確定泄漏的尺寸和/或位置。
13 包裝密封質量測試（Package seal quality test）是用于表征和監控與包裝的密封有關的參
14 數質量和一致性的檢查，包裝的密封質量可能影響包裝保持完整性的能力。
15 最大允許泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL）指特定產品包裝所能允
16 許的最大泄漏率（或泄漏尺寸），該泄漏率（或泄漏尺寸）不影響產品質量，也不會對產品
17 安全構成風險。
18 固有包裝完整性（Inherent package integrity）指采用無缺陷包裝組件組裝完好的容器密
19 閉系統的泄漏率(或泄漏尺寸)?？山邮艿墓逃邪b完整性應符合特定產品包裝最大允許泄漏
20 限度。
21 確定性泄漏試驗方法(Deterministic leak test method)指基于一系列可預見事件的現象檢
22 測或測量泄漏的方法。是基于容易控制和監測的理化技術,獲得客觀的定量數據。
23 概率性泄漏試驗方法（Probabilistic leak test method）與確定性泄漏試驗方法相反,具有
24 隨機的特點。概率測試取決于一系列連續和/或同時發生的事件,每個事件均與由概率分布表
25 述的隨機結果相關，因此,結果具有不確定性,需要大的樣本量和嚴格的測試條件控制,以獲得
26 有意義的結果。
27 陰性對照（Negative control）是無已知泄漏的包裝，是泄漏試驗方法建立和驗證中采用
28 正常工藝組裝組件的最佳包裝。陰性對照在產品包裝系統密封性測試中應可重現。對于一些
29 方法而言,陰性對照需要模擬測試產品的頂空和內容物的配方。
30 模具控制樣品（Master）是模擬實際包裝的形狀和設計而制作的包裝原型、模型或樣版。
31 可由實心塑料或金屬制成，或者只是一個特定的密封容器單元。用于模擬無泄漏的包裝，通
32 常用于系統適用性測試以驗證儀器性能。
33 陽性對照(Positive control)指具有已知故意缺陷的包裝，用于泄漏試驗方法建立和驗證研
34 究。陽性對照應在包裝系統構造、組裝和組件加工的材料方面與陰性對照一致。有些方法在
35常規測試中也需要使用陽性對照。
36 泄漏(Leakage)是物質（固體、液體或氣體）通過包裝壁上的破損處或通過包裝組件之間
37 的間隙進入或逃逸。泄漏也可以指從受損包裝進入或逃逸的物質。
38 氣體泄漏率(Gaseous leakage rate)是在特定溫度和絕對壓力或濃度差條件下通過泄漏路
39 徑的氣體流速（以質量或體積為單位）的量度。泄漏率的大小是壓力乘以體積再除以時間。如國際標準單位（SI）是帕斯卡立方米每秒(Pa·m3·s-1
40 )，其他常用測量單位包括標準立方厘米每秒(std·cm3·s-1 或 sccs)和毫巴升每秒(mbar·L·s?1
41 )。
42 一、泄漏方式及質量風險
43 密封性是藥品包裝系統實現對藥品保護作用的重要手段，各類藥品包裝系統都應關注泄
44 漏對藥品質量的影響，不同的泄漏方式造成不一樣的質量風險（見表 1），對于更為復雜多
45 樣且藥品有無菌要求的包裝系統，如彈性密封件與玻璃瓶的包裝系統，成型-填充-密封(FFS)
46 塑料或玻璃安瓿、預灌封注射器或筆式注射器、軟袋包裝系統、藥械組合產品等更需要關注
47 包裝系統密封性對藥品質量的影響。泄漏關注的是漏孔或縫隙，滲透是流體（如氣體）進入、
48 通過和流出無孔包裝壁，只有小部分分子能夠通過屏障，滲透與泄漏不同,主要與材料本身
49 的阻隔性能有關，不在本指導原則的范圍內。
50 表 1.泄漏方式及相關產品質量風險泄漏方式 產品質量風險微生物侵入 產品無菌屬性失效藥品逸出，外部液體或固體物質進入 產品相關理化質量屬性失效頂空氣體發生變化[如惰性氣體（氮氣）的損失，真空度損失和/或氣體（如氧氣、水蒸氣、空氣）的進入]產品相關理化屬性失效，和/或產品無法使用
51 二、包裝密封質量測試
52 包裝密封質量與封口性能是否符合質量標準限度有關，如袋的熱合強度。通過密封質量
53 測試確保密封屬性、包裝材料、包裝組件和/或組裝過程始終保持在確定的范圍內，可表征
54 包裝封口的質量，監控工藝參數的一致性，進一步保證包裝的完整性。
55 密封質量測試不能替代包裝系統密封性試驗，滿足密封質量要求的包裝可能仍然存在缺
56 陷導致泄漏，比如密封強度滿足要求的軟袋包裝系統可能因為袋體上的穿孔而發生泄漏。
57 密封質量測試結果可以提供包裝系統密封特性的有關信息，這些信息可能影響包裝系統
58 密封性，控制密封質量有助于保證包裝系統密封性。密封質量測試和包裝系統密封性試驗結
59 合起來可進一步確保包裝系統的密封性。
60 根據不同的密封方式，常用的密封質量測試方法有以下幾種：1）扭矩測試，即測量將
61 螺紋帽蓋到螺紋口容器上施加的力或擰開螺帽所需的力來考察密封性能，如可用于螺紋蓋的
62 眼用溶液包裝系統；2）爆破強度試驗，如熱封工藝制成的袋等包裝形式；3）密封強度試驗，
63 即測量剝離熱封部位兩個粘合面所需的力；4）殘余密封力(RSF)測試，即彈性體密封件施加
64 到注射劑瓶口上的壓縮力的間接測量；5）超聲波檢查法，通過超聲信號傳遞到包裝或物品
65 的密封區域后，其信號強度的變化來檢查其密封質量等，方法可見本指導原則附 11。
66 三、產品生命周期中包裝系統的密封性研究
67 對包裝系統密封性的考察和監測應從產品風險管理角度出發，貫穿產品的生命周期（參
68 見圖 1）。包裝系統密封性的保證不是僅僅通過最終產品抽樣檢查或在線檢查控制，還與包
69 裝系統/組件的設計、選擇、生產，產品生產過程控制，貯藏運輸管理等有關。從包裝系統
70 用途出發，在包裝系統/組件的開發和加工及組裝驗證階段，需確定包裝系統的固有包裝完
71 整性，基于質量源于設計（QbD）的理念，應關注組件選擇的匹配性以及工藝參數的設定和
72 優化；在產品的生產階段中，當產品、包裝設計、包裝材料或生產/加工條件發生變更時,
73 需考慮密封性的重新評價并在變更實施前完成風險評估；在藥品上市后持續穩定性考察階段
74 中，密封性試驗可作為藥品無菌檢查的一種替代（除初期和末期），持續考察包裝系統密封
75 性，監測產品貯存過程中的質量變化。在產品生命周期中的各個階段不斷積累密封性評估和
76 控制的知識、歷史數據和經驗，制定有效的密封性控制策略，有利于持續可靠地確保密封性
77 符合預期要求。
78 四、密封性試驗方法
79 包裝系統的密封性試驗方法可按照不同的分類方式進行分類：
80 根據試驗技術不同可分為理化方法和微生物方法。
81 根據試驗方法產生的結果是定量結果（可進行客觀分析）還是基于對測試樣品的特定質
82 量、屬性或特征的主觀觀察可分為定量方法和定性方法。83 根據試驗方法對產品破壞與否可分為破壞性和非破壞性方法：破壞性試驗方法會損壞測
84 試樣品，產品不可回收使用，如微生物挑戰法等。非破壞性方法（無損檢測）不破壞產品，
85 如質量提取法、真空衰減法等。86 根據試驗方法的取樣方式可分為離線和在線方法：離線方法是對非生產線上的產品進行
87 取樣考察，可使用非破壞性或破壞性方法。在線方法是在連續填充和密封產品包裝制造過程
88 中，對整批產品進行測試,應使用非破壞性方法。兩者比較而言，離線方法的試驗周期一般
89 較在線方法的試驗周期長,對于測試時間是一個性能要素的試驗方法而言，離線測試通常比
90 其在線測試更靈敏。在線測試可以即時反饋測試結果，需要時，可實時在線校正相關參數，
91 更好地保證所有包裝系統的完整性。
92 根據試驗樣品的結果是否為隨機事件可分為確定性試驗方法和概率性試驗方法。常用方
93 法見表 2。方法具體原理、設備、操作等見本指導原則附 1 到附 10。
94 五、密封性試驗方法的選擇
95 1.方法的選擇因素
96 (1)包裝藥物特性
97 不同的藥品，需根據其內容物的特點，對密封性試驗方法進行選擇。如真空衰減法要求
98 產品不能堵塞泄漏通道（如蛋白質混懸液及高粘度液體、凍干后貼壁凝固等藥品）；高壓放
99 電法法要求內容物為液體(不易燃)且比包裝更具導電性；示蹤液法要求內容物必須與液體示
100 蹤劑兼容，內容物不得堵塞泄漏路徑；采用液下氣泡法時，泄漏位置必須有氣體存留，無顆
101 粒物堵塞泄漏路徑；采用質量提取法時固體藥品包裝中需要有一定的頂空氣體，產品無顆粒
102 物堵塞泄漏路徑；采用激光頂空分析法時，藥品包裝中存在一定的頂空氣體。此外不同的方
103 法其靈敏度各異，還需結合不同藥品質量控制要求來選擇適宜的方法。
104 (2) 包裝系統組件材料的影響
105 對剛性材料，如玻璃包裝系統，可以承受不同壓力或真空挑戰條件下的泄漏測試,適用
106 的方法有真空衰減法、質量提取法、壓力衰減法、示蹤氣體法、示蹤液法等。而對于塑料袋
107 這類包裝系統，由于其材質在壓差下可能發生變形，所以在使用壓差原理的方法時，需要考
108 慮采用特殊工具進行限位，使柔性包裝具有約束機制，防止包裝承受不同壓力時發生蠕變或
109 破裂導致密封被破壞。
110 透明或半透明包裝可透射激光, 也可開展目視檢查,故可采用激光頂空分析法或示蹤液
111 法進行測試。
112 在采用質量提取或真空衰減方法時，在真空測試條件下,需考慮有些塑料包裝系統或含
113 彈性體組件的包裝材料，可能會釋放揮發物,從而產生誤判。對于一些阻隔性能較差的包裝
114 材料，采用示蹤氣法檢測時，也可能由于材料的氣體滲透對結果產生干擾。
115 (3)包裝系統組件的固定性
116 不同的包裝系統，組件的配合方式有些是固定的，如塑料輸液袋包裝，其接口組合蓋采
117 用熱焊或高頻焊封等方式進行熔封，其位置固定。但有些包裝系統的組件在外力作用下可發
118 生移動，如預灌封注射器的柱塞等，所以采用的方法如果需在不同壓力條件測試時（例如,
119 示蹤液體測試、壓力衰減或真空衰減測試、質量提取測試、液下氣泡測試和微生物浸泡挑戰
120 試驗），就需要對移動組件進行固定防止位移，保證包裝測試結果的準確性。
121 (4)包裝系統組件的密封類型
122 包裝組件的密封類型按照密封機理分為物理配合和理化結合兩種。物理配合密封是通過
123 表面材料不同的兩種組件通過擠壓等方式緊密配合實現密封。如活塞插入注射器針筒內的緊
124 密配合、彈性密封件塞入注射劑瓶瓶口等密封方式。物理密封不是兩者結合在一起,因此,
125 即使密閉良好的組件之間也可能存在微小的縫隙從而產生液體泄漏、微生物侵入或氣漏。但
126 是通過適當的設計和組裝，物理配合密封也可以防止液體泄漏、微生物侵入或限制氣體泄漏。
127 理化結合密封是表面相似或不同的兩個材料通過熔融等方式實現密封。如玻璃或塑料安
128 瓿是單一材質熔封成型，而塑料軟袋是膜材通過熱焊或超聲焊接工藝完成熔封。這種方式可
129 以有效防止液體泄漏和微生物侵入,但仍可能出現氣體泄漏。根據不同的密封類型可能產生
130 的泄漏風險不同，可結合不同方法的特點進行選擇。
